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06-05

3D列印专题(二)-从干细胞到头盖骨,3D列印的器官製造奇想


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3D列印专题(二)-从干细胞到头盖骨,3D列印的器官製造奇想

2008年贾伯斯在苹果发表大会上,从牛皮纸袋抽出薄如一本书的MacBook Air,全场倒抽一口气,接着掌声如雷不绝于耳。对生技领域而言,近年来能媲美贾伯斯的人或许就是外科医生安东尼阿塔拉(Anthony Atala),他在2011年Ted年度大会上,手捧着一颗当场「列印」好的肾脏,直白的告诉观众3D列印是再生医学新趋势,在场的人无不瞠目结舌,久久才从这场生技秀中醒过来。

3D生物列印的概念源自于器官培养,主要是要为了解决器官捐赠不足的问题,其中又以肾脏最为缺乏。根据统计,台湾等待肾脏移植的人数约6,000人,远高于其他器官(肝脏约1,000人、心脏约150人),而美国虽然器官捐赠风气较盛,但仍面临僧多粥少的问题,每年光是因为等不到肾脏而死的人就有4,500人。

3D生物列印材料与原理

但或许有人会质疑,3D列印真的比其它再生医学的方法来得管用吗?能够分化成各式细胞的干细胞,不也能发展成不同的器官吗?虽然人体胚胎干细胞的研究不断推陈出新1,但它最主要的问题在于分化后,无法保证是否能形成器官该有的形状与结构2,不确定性太大,而3D列印技术能够解决这问题。

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2011年Ted年度大会上,3D印表机正在列印肾脏的情况。

3D生物印表机与一般3D印表机构造相似,只是墨水不一样,它使用「生物墨水」,也就是病人自己的干细胞、或是各式各样从病人身上取得再培养的细胞,作用与普通墨水无异。在列印前,先用电脑断层扫描真的器官,之后转换为3D模板,输入电脑,然后再驱动「印表机」将墨水喷在一张张可被生物降解的材料上,这个材料等同于普通印表机的纸。接着利用水胶或黏着剂使细胞附着在特定位置,再将许多张平面材料堆叠起来,待这些平面材料分解后,所留下的细胞就能形成具有立体结构的器官。

3D organ printing from Jeremie Gay on Vimeo.

原理说起来简单,但其实背后隐藏三大难题。第一是材料的设计,需要一个能够进入人体且长时间稳定无害的材料。第二是细胞来源,研究员无法取得足够的病人细胞,特别是某些特定的细胞,如肝细胞、神经细胞和胰脏细胞。第三是血管结构,能将血液供给这些器官或组织,让它们再生后得以存活。这些难题由以第三项最为艰鉅,也是临床应用目前还不多的原因。

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3D器官列印未来想像。

3D生物列印的滥觞与近期发展

3D生物列印的先驱者除了阿塔拉医生外,日本中村诚(Makoto Nakamura)教授也曾在2002年提出相似概念,他在研究时发现一个标準喷墨列印机的墨滴大小,与人类细胞的尺寸差不多,于是他改良机器,在2008年创造出可以列印类血管的生物印表机。如同阿塔拉医生一样,中村教授也希望在不久的将来3D列印能真实的应用在人体器官的培养上。

而位于美国圣地牙哥的Organovo,则是第一家开发出商用3D器官印表机的公司。它在2009年推出的NovoGen 3D,有二个自动雷射校正喷头,其中一个喷头会喷出从病患身上直接取得少量细胞后大量培养出的「细胞液」,另一个喷头则喷出「水凝胶」(hydrogel),当成细胞的支架,让细胞能依附生长。这两个喷头在一张有机、可生物分解的纸上一点一滴地喷出第一层后,再铺上一层纸,继续喷上另外一层,约莫一小时的层层堆叠后,一个组织或血管及成型,随后这些纸便自动溶解,所有的细胞会在24小时内自行融合。接着再送到培养室,让这些细胞在生物反应槽中成长繁殖。在NovoGen 3D刚推出时,可成功列印出皮肤、肌肉、血管等简单的组织,如今印表机的技术突飞猛进,目前已能列印出缩小版的肝脏3。

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由Organovo所推出的NovoGen 3D,有两个自动雷射校正喷头,其中一个喷头会喷出从病患身上直接取得少量细胞后大量培养出的“细胞液”,另一个喷头则喷出hydrogel,当成细胞的支架,让细胞能依附生长。。

除了Organovo将3D列印做了跨时代的推进外,英国学者最近也公布以3D技术列印出人体胚胎干细胞4,研究成果与近日美国成功複製人类胚胎干细胞的新闻遥遥相望,颇有一点竞争的意思。而以3D列印出的胚胎干细胞,由于不会触及到「人命」的问题,争议相对较小,是未来业界与学界关注的重点。

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英国学者以3D技术列印人体胚胎干细胞。(photo credit:courtesy-watt university)

3D大型器官的列印难题

除了列印这些细胞、组织和缩小的器官外,到底什幺时候3D生物列印才能印出一颗真正有用的大器官呢?这就要谈到大型器官的瓶颈,也是上述提到的第三个难题:複杂的血管结构。在Ted大会上,阿塔拉医生手捧的肾脏,虽然外型相似,但它缺少运送血液的血管和收集尿液的肾小管,这会让肾脏这类大型器官的细胞无法获得重要的养份和氧气,也不能移除代谢废物,很快就会死亡。

3D列印专题(二)-从干细胞到头盖骨,3D列印的器官製造奇想

(photo credit: courtesy wake forest institute)

目前科学家想出了几个解决方法,一是他们不同时列印肾脏和内部血管,而是先用可溶解的糖列印出血管和肾小管模型,再让细胞附着其上,接着洗去这个糖製的模型,留下足以承受身体不同血压的坚固管路。5

另外来自德国的科学家提出其它的解决方法,他们结合高分子材料与能够有效抵抗排斥反应的生物分子,以3D列印技术和双光子聚合技术(multiphoton polymerisation),列印出一个富有弹性、可植入人体的人工血管。双光子聚合技术是在列印机发出两束强激光,焦点对準在原料上,促使原料分子集中在非常小的焦点上,当原料变成有弹性的固体后,就可以塑造出和人类自体组织能够互动的高度精密且有弹性的结构,也就是血管。此技术目前正在做进一步的测试。

3D列印专题(二)-从干细胞到头盖骨,3D列印的器官製造奇想 德国科学家列印出一个富有弹性、可植入人体的人工血管。

根据Organovo预测,未来第一个成功列印的器官将是肾脏,除了因需求大,再加上肾脏是人体中最「简单」的器官,由无数筛子功能的肾元所组成,因此只要能解决目前最棘手的血管结构问题,或许不久将来,3D肾脏成品将率先出现于大众的眼前。

3D生物列印应用层面广

虽然大型器官真正要列印出来还要好一阵子,但其他部分都有很大进展,像是以3D列印修复伤口,整合电子材料与生物材料的电子耳,里面包覆小型线圈天线,可听见远超出人类可听範围之无线电频率。另外最近轰动一时的新闻,一位男性因脸部肿瘤而切除一部分的脸,也因3D列印技术重建了面貌。

3D列印专题(二)-从干细胞到头盖骨,3D列印的器官製造奇想

3D生物列印为面部残缺者重建面貌。

而在硬质骨头的打造上,3D列印也不惶多让。2012年2月,比利时LayerWise公司以钛金属粉3D列印,为一位下巴骨损坏的老妇人,量身打造专属的下巴骨。这下巴骨每一公厘都要铺33层粉末,整个模骨则需要铺上千层。另外美国Oxford Performance Materials(OPM)公司所推出以PEKK为主的3D人工骨骼列印材质,也通过FDA的审核,2013年3月OPM为一位病人量身打造颅骨,取代原本头上75%的骨头。6

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比利时LayerWise公司以钛金属粉3D列印出下巴骨。(photo credit: LayerWise)

3D列印专题(二)-从干细胞到头盖骨,3D列印的器官製造奇想

OPM公司用3D人工骨骼列印材质,为一位病人量身打造颅骨,取代原本头上75%的骨头。

(photo credit: OPM)

3D生物列印的应用无远弗届,商机更是无限,但因入门门槛高、取材不易,目前仍算是起步阶段,许多研究虽然有初步的结果,但真正到实际应用仍有很长一段路。而相较于其他产业对3D列印的投入,台湾生医产业则处于观望阶段,虽然已有几家教学医院购买3D仪器与软体,但应用只侷限于疾病诊断或是牙医治疗。工研院有鉴于此,与几家生技厂商组成联盟,希望让3D列印技术在台湾生医产业能有更多应用。

注1:可参考【医疗快讯】美成功複製人类胚胎干细胞后再掀複製人话题

注2:在Science期刊中有一篇文章"Mending the Youngest Hearts",就指出被视为再生医学明日之星的干细胞,其实作用不如预期的高。

注3:Organovo用3D印表机列印出小一号的肝脏细胞,厚度0.5毫米、长4毫米,麻雀虽小但却能执行肝大部分的功能。主要是由两种主要肝细胞组成,另外也加入血管细胞,提供肝养分和血液。

注4:英国爱丁堡赫洛特─瓦特大学WenMiao Shu博士,使用一种装载控制阀的细胞印表机(valve-based cell printer),成功製造可存活72小时的干细胞。此细胞印表机的容量以奈米公升来计算,印表机的喷嘴约0.005公分。

注5:引用自《科学人》135期〈医学大未来:干细胞当家〉。

注6:取材自《健康世界》449期〈3D列印,量身打造你的下巴与天灵盖〉。

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